利用“液体胶水”成分治疗恶性胸膜间皮瘤 ——朝着硼中子俘获疗法用聚乙烯醇制剂实用化迈出划时代的一步

利用“液体胶水”成分治疗恶性胸膜间皮瘤

朝着硼中子俘获疗法用聚乙烯醇制剂实用化迈出划时代的一步

【发布要点】

◆ 为实现治疗难治性恶性肿瘤的硼中子俘获疗法（BNCT），本研究开发出一种使用“液体胶水”成分——聚乙烯醇（PVA）的制剂。

◆ 在小鼠实验中，该制剂对模拟恶性胸膜间皮瘤的胸腔恶性肿瘤展现出显著的抗肿瘤效果，并大幅提高了生存率。

◆ 本研究成果有望实现对难治性胸腔恶性肿瘤的有效治疗。

以开发的聚乙烯醇制剂治疗恶性胸膜间皮瘤模型

 

【概述】

东京大学大学院综合文化研究科的小成田翔特别研究学生、野本贵大副教授等人发现，将液体胶水中使用的聚乙烯醇（PVA）与硼中子俘获疗法（BNCT）中使用的硼药物或类似化合物结合使用，可显著提高其在肿瘤中的聚集性和滞留性，从而增强抗肿瘤效果。为实现PVA制剂的实用化，他们与京都大学复合核能科学研究所的铃木实教授、以及生产销售BNCT用药品的Stella Pharma公司等展开共同研究，不断改良制剂，最终成功在模拟恶性胸膜间皮瘤的小鼠胸腔肿瘤模型中，在控制副作用的同时，大幅提高了生存率。未来结合近年来普及的加速器型中子源，有望实现对恶性胸膜间皮瘤等难治性深部肿瘤的有效治疗。作为源自日本、具有全球出口潜力的医疗技术，目前该项目正获得日本医疗研究开发机构（AMED）“次世代癌症医疗加速化研究事业（P-PROMOTE）”的支持，加速推进产学合作研究。

 

2025年7月30日

东京大学、京都大学、Stella Pharma株式会社

【研究内容】

<研究背景>

BNCT是一种通过将硼药物选择性地积聚在肿瘤细胞中，并从体外照射热中子，在肿瘤细胞内部引发核反应，从而仅破坏肿瘤细胞的治疗方法（图1A）。该疗法尤其适用于手术或常规放疗难以处理的广泛或深部肿瘤，因此被寄予厚望。当前BNCT中唯一获批的药物为“4-L-硼苯丙氨酸（BPA，图1B）”，其通过肿瘤细胞过度表达的氨基酸转运体LAT1进入细胞。然而，BPA在细胞外浓度低时容易从细胞内排出，导致在肿瘤内难以长时间滞留。因此，目前BNCT治疗需在热中子照射的整个时间段（约1小时）持续静脉滴注BPA（图1C），而在治疗如恶性胸膜间皮瘤（图1D）等深部肿瘤时，照射时间可能更长，因此急需开发能够让药物长时间保留在细胞内的技术。

图片引自日本东京大学 大学院综合文化研究科官网

<研究内容>

研究团队在此前的研究中已发现，只需将PVA与BPA简单混合，即可显著延长BPA在肿瘤内的滞留时间并增强抗肿瘤效果。本研究进一步优化了该PVA-BPA制剂，并验证其在难治性胸腔恶性肿瘤治疗中的有效性。

1. 制剂的优化与安全性提升

以往的PVA-BPA复合物需在弱碱性条件下制备，可能对肾脏产生暂时性不良影响。因此，本研究通过添加山梨醇，使制剂在更接近生理的pH值（7.6-7.8）下形成。改良后的“PVA-sorbitol-BPA”制剂在血中尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）及乳酸脱氢酶（LDH）等肾功能和细胞毒性指标上，明显优于传统PVA-BPA，副作用控制在可接受范围内（图2A）。

2. 在胸腔肿瘤模型中展现出优异的聚集性与滞留性

在模拟恶性胸膜间皮瘤的小鼠模型中（向胸腔内移植人肺腺癌细胞），本研究评估了PVA-sorbitol-BPA在体内的分布情况。结果显示，与传统BPA相比，该新型制剂在肿瘤中的聚集效率更高，且能长时间维持硼浓度（图2B），满足BNCT治疗所需的药物浓度维持要求。

3. 显著延长生存期

在BNCT治疗实验中，PVA-sorbitol-BPA组小鼠的生存期中位数为85天以上，显著超过BPA单独投与组的46天和未治疗组的23天（图2C）。结果表明，PVA进一步增强了BPA本身已具备的BNCT治疗效果。

                     图片引自日本东京大学 大学院综合文化研究科官网

<今后的展望>

本研究开发的PVA-sorbitol-BPA制剂有望显著提升BNCT在深部肿瘤（特别是胸腔肿瘤）治疗中的效果。由于PVA本身已广泛用于医疗领域，具备良好的安全性和易于制备的优势，未来有望迅速实现临床转化。研究团队计划进一步进行安全性评估和非临床试验，并以此为基础，推动BNCT在恶性胸膜间皮瘤等难治性胸部肿瘤中的应用扩展。

                    文章引自日本东京大学 大学院综合文化研究科官网

https://www.c.u-tokyo.ac.jp/info/news/topics/20241204140000.html